Por Jorge Laborda Fern谩ndez, Catedr谩tico de Bioqu铆mica y Biolog铆a Molecular, Universidad de Castilla-La Mancha
Shutterstock / Romrodphoto
El ser humano siempre desea explicaciones que hagan m谩s aceptables los avatares de la vida. Antiguamente, en 茅pocas pre-cient铆ficas, para explicar los caprichos de una u otra enfermedad que, como la COVID-19, mataba a unos y “perdonaba” a otros, era frecuente argumentar que las personas que se salvaban eran puras y p铆as, mientras que las que sucumb铆an eran mortales pecadoras.
Al contrario, pod铆a ocurrir que los que se salvaran lo hicieran gracias a alg煤n pacto con el diablo, mientras que los que sucumb铆an segu铆an, obedientes, la llamada del destino. En ausencia de conocimiento cient铆fico, todas las explicaciones eran igual de v谩lidas. O, mejor dicho, igual de inv谩lidas.
Ya sabemos que esta enfermedad suele afectar m谩s gravemente a las personas de m谩s edad, y que suele alcanzar m谩s gravedad en hombres que en mujeres. Sin embargo, puede afectar tambi茅n a personas j贸venes, e incluso a ni帽os. En este caso, es tambi茅n altamente probable que los j贸venes afectados sean hermanos. ¿Por qu茅?
Es la pregunta que se ha hecho un equipo de cient铆ficos de la universidad de Radboud, en Nijmegen, Holanda. Durante el pico de la epidemia, dos parejas de j贸venes hermanos necesitaron ser ingresadas en el hospital y sometidas a ventilaci贸n mec谩nica. Uno de los cuatro no sobrevivi贸. La situaci贸n era sorprendente, y los cient铆ficos decidieron estudiarla.
La primera pareja de hermanos mostr贸 una mutaci贸n que hab铆a eliminado unas cuantas “letras” en el ADN del gen llamado TLR-7. La ausencia de esas “letras” modificaba tan gravemente la informaci贸n gen茅tica que hac铆a imposible generar la prote铆na a partir del ADN.
La segunda pareja de hermanos tambi茅n pose铆a una mutaci贸n en el mismo gen, TLR-7. En este caso, la mutaci贸n afectaba a una sola de las “letras”, pero tambi茅n invalidaba la informaci贸n del gen y hac铆a imposible que se formara la prote铆na. En este 煤ltimo caso, solo una letra en el genoma de esos dos hermanos marcaba la diferencia entre la vida y la muerte por infecci贸n de coronavirus. Una muerte que se habr铆a producido en los cuatro hermanos en ausencia de medicina moderna.
Curiosamente, antes de la COVID-19 no se hab铆an identificado problemas inmunitarios causados por defectos en el gen TLR-7.
Cuando los microorganismos pretenden invadirnos, las prote铆nas TLR son las primeras en detectarlos y dar la alarma. Cada prote铆na TLR detecta un componente molecular particular. Por ejemplo, la TLR-4 detecta hidratos de carbono propios de algunas bacterias, y la TLR-5 detecta componentes de los flagelos bacterianos.
La prote铆na TLR-7 se localiza en ves铆culas en el interior de las c茅lulas, llamadas endosomas, y es la encargada de detectar ARN extra帽o que haya podido penetrar en la c茅lula. Precisamente, el genoma del coronavirus SARS-CoV-2, causante de la enfermedad COVID-19, est谩 formado por ARN. En ausencia de prote铆na TLR-7, este ARN invasor no puede ser detectado. Es como si las c茅lulas fueran sordas o ciegas a la presencia de este tipo de virus.
Cuando el gen TLR-7 funciona con normalidad, la prote铆na TLR-7 se activa al detectar el ARN extra帽o. A continuaci贸n, desencadena una serie de procesos bioqu铆micos y gen茅ticos que ponen a las c茅lulas en un estado de defensa frente a los virus. De este modo, las c茅lulas pueden disminuir la s铆ntesis de prote铆nas, para impedir que las del virus que las ha infectado tambi茅n se sinteticen, pero tambi茅n pueden destruir con m谩s rapidez las prote铆nas detectadas como extra帽as. Adem谩s de que pueden secretar al exterior unas prote铆nas llamadas interferones de tipo 1.
Estas 煤ltimas prote铆nas viajan desde la c茅lula infectada a las c茅lulas vecinas no infectadas a煤n y les avisan de que un virus enemigo ronda los alrededores. Esto consigue que las c茅lulas vecinas cambien su estado y se preparen para pon茅rselo dif铆cil al virus. Por consiguiente, cabe deducir que en ausencia del gen TLR-7 el sistema inmunitario solo puede defenderse del coronavirus por otros medios que lleva m谩s tiempo poner en marcha. Por desgracia, el tiempo necesario es demasiado para algunos.
Curiosamente, el gen TLR-7 se encuentra en el cromosoma X. Es uno m谩s de los muchos del sistema inmunitario que se localizan en ese cromosoma. Esto podr铆a explicar por qu茅 los hombres son m谩s vulnerables que las mujeres: heredar un cromosoma X defectuoso de la madre portadora es suficiente para generar la deficiencia inmunitaria en los varones. Las mujeres heredan dos cromosomas X, y con que tengan solo uno sano es suficiente para disponer de una protecci贸n adecuada. Esto explica por qu茅 las parejas afectadas eran de hermanos, y no de hermanas.
Finalmente, se puede especular que existan variantes del gen TLR-7 que no lo inutilicen pero hagan, sin embargo, que la prote铆na se produzca en mayor o menor cantidad en cada individuo. Posiblemente algunas variantes de TLR-7 puedan ser tambi茅n m谩s o menos eficaces para detectar el ARN del coronavirus y desencadenar los procesos de defensa frente a 茅l. Adem谩s, variantes en los genes que participan en este mecanismo de defensa podr铆an tambi茅n afectar a su eficacia. Habr谩 que estudiar si, en efecto, seg煤n qu茅 variante del gen TLR-7 tengamos nos hace m谩s o menos susceptibles a la enfermedad.
Jorge Laborda Fern谩ndez recibe fondos de La Junta de Comunidades de Castilla-La Mancha
https://theconversation.com/la-covid-19-nos-revela-una-nueva-inmunodeficiencia-144707
Shutterstock / RomrodphotoEl ser humano siempre desea explicaciones que hagan m谩s aceptables los avatares de la vida. Antiguamente, en 茅pocas pre-cient铆ficas, para explicar los caprichos de una u otra enfermedad que, como la COVID-19, mataba a unos y “perdonaba” a otros, era frecuente argumentar que las personas que se salvaban eran puras y p铆as, mientras que las que sucumb铆an eran mortales pecadoras.
Al contrario, pod铆a ocurrir que los que se salvaran lo hicieran gracias a alg煤n pacto con el diablo, mientras que los que sucumb铆an segu铆an, obedientes, la llamada del destino. En ausencia de conocimiento cient铆fico, todas las explicaciones eran igual de v谩lidas. O, mejor dicho, igual de inv谩lidas.
Grave COVID-19 fraternal
Afortunadamente, el conocimiento acumulado durante d茅cadas sobre las diferencias entre seres humanos, tanto en sus cualidades de todo tipo como en su susceptibilidad a las enfermedades, ha permitido concluir que el principal factor que las explica son los genes que nos ha tocado heredar a cada uno. La COVID-19 no es ninguna excepci贸n.Ya sabemos que esta enfermedad suele afectar m谩s gravemente a las personas de m谩s edad, y que suele alcanzar m谩s gravedad en hombres que en mujeres. Sin embargo, puede afectar tambi茅n a personas j贸venes, e incluso a ni帽os. En este caso, es tambi茅n altamente probable que los j贸venes afectados sean hermanos. ¿Por qu茅?
Es la pregunta que se ha hecho un equipo de cient铆ficos de la universidad de Radboud, en Nijmegen, Holanda. Durante el pico de la epidemia, dos parejas de j贸venes hermanos necesitaron ser ingresadas en el hospital y sometidas a ventilaci贸n mec谩nica. Uno de los cuatro no sobrevivi贸. La situaci贸n era sorprendente, y los cient铆ficos decidieron estudiarla.
Una “letra” tuya bastar谩 para enfermarme
Defectos en muchos genes conducen a inmunodeficiencias que impiden la correcta defensa frente a uno u otro tipo de infecciones. Puesto que los pacientes eran hermanos, los principales sospechosos eran los genes que compart铆an. Por ello, los investigadores intentaron encontrar alguna mutaci贸n en com煤n que afectara a alg煤n gen implicado en la respuesta defensiva del sistema inmunitario frente al coronavirus. Esta intuici贸n se revel贸 cierta.La primera pareja de hermanos mostr贸 una mutaci贸n que hab铆a eliminado unas cuantas “letras” en el ADN del gen llamado TLR-7. La ausencia de esas “letras” modificaba tan gravemente la informaci贸n gen茅tica que hac铆a imposible generar la prote铆na a partir del ADN.
La segunda pareja de hermanos tambi茅n pose铆a una mutaci贸n en el mismo gen, TLR-7. En este caso, la mutaci贸n afectaba a una sola de las “letras”, pero tambi茅n invalidaba la informaci贸n del gen y hac铆a imposible que se formara la prote铆na. En este 煤ltimo caso, solo una letra en el genoma de esos dos hermanos marcaba la diferencia entre la vida y la muerte por infecci贸n de coronavirus. Una muerte que se habr铆a producido en los cuatro hermanos en ausencia de medicina moderna.
Curiosamente, antes de la COVID-19 no se hab铆an identificado problemas inmunitarios causados por defectos en el gen TLR-7.
El detector TLR-7
¿Qu茅 funci贸n inmunitaria desempe帽a el gen TLR-7? Se trata de uno de los diez genes TLR con los que contamos los humanos. Estos genes producen prote铆nas especializadas en detectar componentes moleculares de los microorganismos.Cuando los microorganismos pretenden invadirnos, las prote铆nas TLR son las primeras en detectarlos y dar la alarma. Cada prote铆na TLR detecta un componente molecular particular. Por ejemplo, la TLR-4 detecta hidratos de carbono propios de algunas bacterias, y la TLR-5 detecta componentes de los flagelos bacterianos.
La prote铆na TLR-7 se localiza en ves铆culas en el interior de las c茅lulas, llamadas endosomas, y es la encargada de detectar ARN extra帽o que haya podido penetrar en la c茅lula. Precisamente, el genoma del coronavirus SARS-CoV-2, causante de la enfermedad COVID-19, est谩 formado por ARN. En ausencia de prote铆na TLR-7, este ARN invasor no puede ser detectado. Es como si las c茅lulas fueran sordas o ciegas a la presencia de este tipo de virus.
Cuando el gen TLR-7 funciona con normalidad, la prote铆na TLR-7 se activa al detectar el ARN extra帽o. A continuaci贸n, desencadena una serie de procesos bioqu铆micos y gen茅ticos que ponen a las c茅lulas en un estado de defensa frente a los virus. De este modo, las c茅lulas pueden disminuir la s铆ntesis de prote铆nas, para impedir que las del virus que las ha infectado tambi茅n se sinteticen, pero tambi茅n pueden destruir con m谩s rapidez las prote铆nas detectadas como extra帽as. Adem谩s de que pueden secretar al exterior unas prote铆nas llamadas interferones de tipo 1.
Estas 煤ltimas prote铆nas viajan desde la c茅lula infectada a las c茅lulas vecinas no infectadas a煤n y les avisan de que un virus enemigo ronda los alrededores. Esto consigue que las c茅lulas vecinas cambien su estado y se preparen para pon茅rselo dif铆cil al virus. Por consiguiente, cabe deducir que en ausencia del gen TLR-7 el sistema inmunitario solo puede defenderse del coronavirus por otros medios que lleva m谩s tiempo poner en marcha. Por desgracia, el tiempo necesario es demasiado para algunos.
Curiosamente, el gen TLR-7 se encuentra en el cromosoma X. Es uno m谩s de los muchos del sistema inmunitario que se localizan en ese cromosoma. Esto podr铆a explicar por qu茅 los hombres son m谩s vulnerables que las mujeres: heredar un cromosoma X defectuoso de la madre portadora es suficiente para generar la deficiencia inmunitaria en los varones. Las mujeres heredan dos cromosomas X, y con que tengan solo uno sano es suficiente para disponer de una protecci贸n adecuada. Esto explica por qu茅 las parejas afectadas eran de hermanos, y no de hermanas.
Finalmente, se puede especular que existan variantes del gen TLR-7 que no lo inutilicen pero hagan, sin embargo, que la prote铆na se produzca en mayor o menor cantidad en cada individuo. Posiblemente algunas variantes de TLR-7 puedan ser tambi茅n m谩s o menos eficaces para detectar el ARN del coronavirus y desencadenar los procesos de defensa frente a 茅l. Adem谩s, variantes en los genes que participan en este mecanismo de defensa podr铆an tambi茅n afectar a su eficacia. Habr谩 que estudiar si, en efecto, seg煤n qu茅 variante del gen TLR-7 tengamos nos hace m谩s o menos susceptibles a la enfermedad.
Jorge Laborda Fern谩ndez recibe fondos de La Junta de Comunidades de Castilla-La Mancha
https://theconversation.com/la-covid-19-nos-revela-una-nueva-inmunodeficiencia-144707